Bu bültenimizde sıklıkla duymaya başladığınızı tahmin ettiğimiz, tıbbi cihazlarda Klinik Araştırmalar konusunda temel bilgileri ve terimleri paylaşmak istedik.
Öncelikle neden bu külfetli çalışmalar bütününün yapılması gerektiğini anlatmakla başlamak isteriz:
Bir tıbbi cihazın potansiyel risklerinin kabul edilebilir düzeyde olup olmadığı, kullanım amacı doğrultusunda sağladığı yararlar ile karşılaştırılarak bulunur. Bu karşılaştırmayı doğru ölçmek için öncelikle cihazın yeterli çalışma performansı sunduğuna ve güvenli olduğuna dair ürüne ait klinik verinin toplanması gerekir.
Daha sonra toplanan bu veriler analiz edilir ve beyan edilen kullanım amacına uygun kullanılması halinde ürünün riskinden daha fazla fayda sağladığı bilimsel olarak ispatlanabiliyorsa Teknik Dosyanın bir parçası olarak rapor halinde Onaylanmış Kuruluşa sunulur.
MDR (2017/745) Tıbbi Cihaz Regülasyonu ile önemi artan klinik veri,
- Söz konusu tıbbi cihazın eşdeğer ürünleri ile yapılmış olan yayınlı klinik çalışmalar
- Söz konusu tıbbi cihaz pazarda kullanılmakta olan bir ürünse, ürünün kendisine ait hasta, doktor ve distribütörlerden gelen geri bildirimler ya da eşdeğer ürünlerine ait olumsuz olay raporları / geri toplamalar
- Pazara sunulmadan önce (Pre-Market) ya da pazara sunulduktan sonra (Post-Market) ürüne ait yapılmış klinik araştırmalar üzerinden toplanabilir.
Şimdiye kadar Tıbbi Cihazın güvenlilik ve performansının yeterli olduğuna dair klinik kanıtlar çoğunlukla “eşdeğer” ürünlere ait literatür araştırmaları ile toplanmaktaydı.
Ancak, MDR (EU 2017/745) sonrasında “eşdeğer ürün” ispatı zorlaştığı için, tıbbi cihazın güvenlilik ve performansının yeterli olduğuna dair kanıtların, Klinik Araştırma aracılığıyla oluşturularak Klinik Veri Değerlendirme raporunda kullanım gerekliliği artmıştır.
Şekil 1 Klinik Kanıt için kullanılan veri
Klinik Araştırma
“ISO 14155 - İnsanlar için tıbbi cihazların klinik araştırması” standardına göre, gönüllüler ile gerçekleştirilen ve amacı söz konusu cihazın güvenlik ve performansını belirlenen kullanım amacı ve hedef nüfus üzerinde ölçen bilimsel çalışmalardır.
Klinik Araştırma’nın Sorumlusu
Klinik araştırmanın başlatılmasından, yürütülmesinden veya finanse edilmesinden sorumlu olan kişi, kurum veya kuruluş Sponsor veya Destekleyici olarak anılır. Bir klinik araştırma Sponsor tarafından yaptırılıyorsa buna “Sponsorlu Klinik Araştırma” denir. Bundan farklı olarak üniversitede görevli akademisyenlerin bilimsel araştırmaları için başlattıkları ve yürüttükleri klinik araştırmalar ise “Akademik Klinik Araştırma” olarak sınıflandırılır.
Akademik ve Sponsorlu Klinik Araştırmaların, Etik Komite ve Bakanlık başvuru şekli ve kuralları farklıdır. Araştırmayı yapan doktor, akademisyen bile olsa, araştırma konusu ürünü üretecek firmanın kurucusu ise, klinik araştırma Sponsorlu Klinik Araştırma sayılacaktır. Bu tip durumlarda araştırmanın tarafsızlığını korumak adına bağımsız bir komite tarafından denetlenmesi, onay alımı için şart koşulabilir.
Klinik Araştırma Yürütücüsü Kimdir?
Klinik Araştırma doğru ekip ve tecrübeye sahip ise Sponsorun çalışanları tarafından yürütülebilir. Böyle bir ekip ya da tecrübe bulunmuyorsa; Sponsor, klinik araştırma ile ilgili görev ve yetkilerinin tümünü veya bir kısmını yazılı bir sözleşmeyle kısaca “SAK” olarak adlandırılan “Sözleşmeli Araştırma Kuruluşuna devredebilir. İngilizce karşılığı CRO olan bu kurumlar, doküman hazırlamadan çalışma kapanışına kadar tüm aşamalarda hizmet sağlayabileceği gibi klinik araştırma adımlarının sadece belirli kısımlarını da yerine getirebilirler.
Klinik Araştırma Tasarımı
Klinik Araştırmalar hastalar üzerinde yapılan çalışmalar olduğu için büyük sorumluluk içermektedir. Hasta sağlığının riske edilmesinin vicdani sorumluluğu dışında Sponsor, hukuki olarak da yasa ve yönetmeliklerle sorumluluk almaktadır.
Bunların dışında ciddi bir insan kaynağı, tetkik ve malzeme kullanımı, gönüllü hasta sayısına ulaşma ve araştırılan konunun takip süreleri de düşünülürse uzun bir zaman periyodu gerektirdiği için çok iyi dizayn edilmelidir. Hatalı tasarlanan klinik araştırmalar yeterli ve yararlı klinik kanıt sağlamayacağı için klinik araştırmaya harcanan emeğin, zamanın ve finansal yatırımın boşa gitmesi demektir. Bu nedenle araştırmalarınız en baştan dikkatlice tasarlanmalıdır.
Klinik Araştırma Sinopsisi ve Protokolü
Farklı Klinik Araştırma tipleri bulunmaktadır. Hastalara ait klinik verinin eskiden toplanmış olması, cihazın durumu (tasarım aşamasında veya satışı yapılmakta), kullanım amacı, çalışma ile kanıtlanmak istenilen hipotez, hedeflenen klinik veri gibi birçok parametreye göre Klinik Araştırmanın tipi belirlenir.
Klinik Araştırma Protokolü (Klinik Çalışma Planı) yapılacak araştırmanın tüm detaylarının belirtildiği, çalışmanın amacını, nasıl yürütüleceğini, hangi metotların kullanılacağını, gönüllülerin hangi koşullarda ve neye göre dahil edileceğini, olası risklerin varsa bertaraf edilme yollarını, sonlanım noktalarının, takip süresinin ne olduğu, toplanan datanın istatiksel olarak nasıl analiz edileceği gibi detayları içeren önemli bir dokümandır.
Sinopsis ise Protokolün özeti olarak değerlendirilebilir ve genel bir bilgi vermenin dışında fazla detay içermez.
Klinik araştırmaların amacı, ölçeceği kriterler, kullanılacak tıbbi yöntemler, cihazın kullanım yeri ve endikasyonu, hasta profili her klinik araştırma için farklılık göstereceği için her birine ayrı protokol hazırlanıp yetkili kurumlardan her araştırma için ayrı onay alınır.
Klinik Araştırma Adımları
Birçok kalemden oluşan klinik araştırmanın temel basamakları şöyledir;
- Klinik Araştırma Protokolünün hazırlanması
- Klinik Araştırma dokümanlarının hazırlanması (Vaka Rapor Formu, Bilgilendirilmiş Gönüllü Onam Formu, Gönüllü Bilgilendirme Formu, Araştırmacı Broşürü, Etik Kurul Başvuru Formu, Bakanlık Başvuru Formu, Olumsuz Olay Bilgilendirme Formu vs)
- Klinik araştırmanın yapılacağı merkezlerin ve araştırmayı yürütecek doktorların seçimi ve anlaşmalarının yapılması
- Yetkili kurumlara ve otoriteye (Etik kurul ve Sağlık Bakanlığı) başvuru yapılması ve onaylarının alınması,
- Araştırma onayı alındıktan sonra her merkezde çalışmada görev alacak ekibin oluşturulup gerekli bilgilendirme ve eğitimlerin verilerek çalışmanın başlatılması
- Klinik araştırmanın gönüllü alımının başlatılması ve protokolde belirlenen gönüllü sayısına ulaşılarak gönüllü alımının tamamlanması
- Klinik araştırmanın protokol çerçevesinde yürütülmesi
- Klinik araştırmanın izlenmesi ve denetlenmesi
- Klinik araştırmanın sonlandırılarak kapamasının yapılması
- Klinik araştırmadan elde edilen verinin istatistiksel metotlara göre analizinin yapılarak final raporunun hazırlanması
- Klinik araştırma sonuçlarının kongre sunumu ve bilimsel (hakemli) dergilerde yayınlanması için içeriğinin hazırlanması
- Verinin dosyalanarak arşivlenmesi
Tıbbi cihaz çalışmalarında araştırmanın yürütüleceği merkezin seçimi diğer önemli konulardan biridir. Hedeflenen gönüllü popülasyonunun yoğun olduğu ve cihazın kullanıldığı tedavi ile ilgili tecrübeli araştırmacıların bulunduğu merkezlerin seçilmesi araştırmanın hem daha kolay yürütülmesini hem de hedeflenen gönüllü sayısına kısa zamanda ulaşılmasını sağlayacaktır.
Bir diğer önemli konu ise Araştırma konusu ile ilgili uzmanlık dalında eğitimini tamamlamış ve araştırmanın yürütülmesinden sorumlu olan Baş Araştırmacı ya da Sorumlu olarak adlandırılan hekim veya diş hekimidir. Özellikle cihazınızın kullanıldığı tedavi yönteminde ve cihazınızın kullanımında deneyimli olan uzmanlar, ürün performansının başarıyla ölçülmesinde olumlu fark yaratacaktır. Araştırmacı ve klinik araştırma ekibinin “İyi Klinik Uygulamaları” (GCP) eğitimlerini almış olmaları gerektiği de unutulmamalı, eksikse tamamlamaları gerektiği hatırlatılmalıdır.
Klinik araştırmalarınızda merkez ve araştırmacı seçimlerinde kolaylık sağlamak adına DeSia hastanelerle ön anlaşma yaparak destek sağlamaktadır.
Klinik Araştırma’da değişiklik
Etik kurul ve ardından bakanlık onayı alındıktan sonra klinik araştırma protokolünde belirtilen prensiplerde değişiklik yapılamaz. Klinik çalışma protokolünde herhangi bir değişiklik yapılabilmesi için onay makamlarına bildirim yapılarak değişiklik yapılmış protokol sunulmalı ve yeniden onay alınmalıdır. Bu nedenle tasarım aşaması ve protokol hazırlığı titizlikle yürütülmelidir.
Klinik Araştırma sürecinde Hasta İlişkileri
Hasta gönüllülerin seçimi protokolde belirlenen kriterlere göre gerçekleşir ve gönüllü olmayı kabul eden her hastaya hukuki olarak son derece önemli olan “Bilgilendirilmiş Gönüllü Onam Formu” imzalatılır. Gönüllüler çalışmaya ancak bu form imzalandıktan sonra dahil edilebilirken, diledikleri zaman onaylarını geri çekerek çalışmadan ayrılma hakları olduğu unutulmamalıdır.
Bilgilendirilmiş Gönüllü Onam Formları araştırma özelinde hazırlanmış spesifik bilgiler içermelidir, bu nedenle hastaneye girişte alınan, sadece “Hasta verilerinin ve tetkiklerinin klinik araştırmalarda kullanılmasına onay veriyorum” gibi genel ifadeler içeren izinler kullanılmamalıdır.
Araştırma sürecinde Gönüllü Hastalar üzerinde olumsuz veya istenmeyen etkilere ilişkin bulgulara rastlandığında bu olumsuz olaylar (Adverse Event- AE) toplanarak “Olumsuz Olay Raporu” hazırlanır, Etik Kurul ve Yetkili Otoriteye ciddilik seviyelerine bağlı olarak belirli aralıklar ile bildirilir. Gerekirse klinik araştırmaya son verilir.
Klinik Araştırma Maliyeti
Klinik araştırmalar doktorlar, hemşireler, istatistik uzmanları gibi yüksek kalibreli çalışanlar, tıbbi operasyonlarda ve tetkiklerde kullanılan malzemeler, araçlar ve tesisler gerektirdiği ve ek olarak CRO, onay kuruluşları, sigorta firmaları gibi farklı kurumların da maliyetleri nedeniyle gideri yüksek olabilen çalışmalardır.
Kimi durumlarda (Pazar öncesi çalışmalar, Girişimsel Araştırmalar vb.) hastaların özel sağlık sigortaları ile güvence altına alınması da şart koşulabilir. Böyle bir gereklilikte araştırmanın sigortalanması için mevcut iş ortaklarımızdan hizmet sağlamaktayız.
Klinik Araştırmanın Tamamlanması
Toplanan veriler derlenip analizleri istatistik modelleri çerçevesinde yapılır. Bu analize göre Klinik Araştırma Final raporu hazırlanır.
Araştırmacılar akademik kariyerleri nedeniyle ve Sponsorlar ise hem CE belgelendirme gereklilikleri hem de kanıta dayalı verinin giderek önem kazanması nedeni ile ürünlerinin kongre ve tıp literatüründe yer alarak bilinirliliğinin artmasını sağlamak adına genelde araştırma konusu ve sonuçları hakkında makale ve kongreler için sunum talep ederler. Tüm adımlarda olduğu üzere DeSia bu hazırlıklarda da hizmet sunmaktadır.
Terimler
Klinik Araştırmalar, tasarım anlamında iki ana başlıkta toplanabilir:
- Retrospektif Çalışmalar: Geriye yönelik veri toplamaya dayanır. Bu çalışmanın yapılabilmesi için merkezlerde daha önce söz konusu cihaz ile tedavi olmuş hasta verilerinin amaçlanan çalışmaya uygun şekilde mevcut olması gerekmektedir.
- Prospektif Çalışmalar: Hasta verileri ileriye yönelik toplanır. Gönüllü hastalar çalışmaya tüm onaylar alındıktan sonra dahil olarak söz konusu cihaz ile tedavi olurlar.
Prospektif Çalışmaları da genel olarak “Gözlemsel” ve “Girişimsel” olarak iki ana grupta toplamak mümkündür.
- a. Gözlemsel: Gözlemsel klinik çalışmalarda araştırmacılar gönüllüleri bir araştırma planı/protokolü dahilinde takip ederler.
Gönüllüler rutin tedavi çerçevesinde medikal cihaz içeren girişimsel tedavi alabilirler ancak araştırmacılar rutin dışında özel bir girişimsel tedavi kullanamaz. Çalışma ürünün onaylı endikasyonuna dayanarak yapılıyor olmalıdır.
Ürün rutinde kullanılıyor olmalıdır.
- b. Girişimsel: Girişimsel klinik çalışmalarda araştırmacılar gönüllüleri bir araştırma planı/protokolü dahilinde takip ederler.
Gönüllüler, medikal cihazın kullanılacağı girişimsel bir tedavi görürken, araştırmacı çalışmada hedeflenen özel soruları (örn. özel hasta popülasyonu: çocuk, yaşlı, diyabetli vs.) cevaplamak için rutin dışında test, operasyon uygulayabilir.
Mevcut bir cihaz, yeni bir cihaz ile karşılaştırılabilir, iki farklı tedavi yöntemi karşılaştırılabilir, farklı girişim/görüntüleme ile özel sorular cevaplanabilir.
Randomize: Hastaların objektif bir yöntemle birden fazla gruba rastgele (randomize) dağıtılmasıyla uygulanır. Amaç hasta karakteristiğinden kaynaklı taraflılığın önüne geçmektir. Randomize kontrollü çalışmalar klinik çalışmalar arasında “altın standart” olarak kabul edilmektedir.
Pazar sonrası (Post-market) çalışmalar hem prospektif hem de retrospektif olarak dizayn edilebilecekken, henüz CE Sertifikası almamış tıbbi cihazlar Pre-market olduğu için klinik araştırmalar Retrospektif olamazlar. Pazar öncesi (Pre-market) çalışmalar yalnızca Girişimsel Prospektif araştırmalar olarak dizayn edilebilirler. Bu nedenle Pre-market ürünlerin Etik Kurul ve Yetkili Makam onayları post-market çalışmalara göre daha fazla vakit alabilmektedir.
Baş Araştırmacı: Klinik araştırmanın (çalışmanın yürütüldüğü tüm merkezlerin) yönetiminden sorumludur. Klinik çalışma birden fazla merkezde yapılıyorsa Baş Araştırmacı harici her bir merkezde Araştırmacılar da bulunur. Her merkezdeki araştırmacı kendi merkezinden sorumlu olup, Baş Araştırmacı ile koordineli bir şekilde çalışmayı yürütür.
Klinik araştırmanın yapıldığı, gerçekleştirildiği her bir hastane Merkez olarak adlandırılır.
Araştırmaya dahil edilen hastalara gönüllü denir ve araştırmaya dahil edilmeden önce mutlaka araştırmaya katılmayı kabul ettiklerini gösteren bir “Bilgilendirilmiş Gönüllü Onam Formu” (BGOF) imzalamaları gerekmektedir. Gönüllü sayısının fazla olduğu durumlarda, herkes gönüllü olmak istemeyeceği için, araştırmanın süresini de kısaltmak adına birden fazla merkezde çalışma yapılabilir. Bu durumun önceden klinik araştırma protokolünde belirtilmesi gerekmektedir.
Sonlanım noktası (endpoint), cihazın performans ve güvenliğini değerlendirmek amacıyla protokolde belirtilmesi zorunlu olan performans kriterleridir. Cihazın kullanım amacına ve beklenen faydaya göre belirlenir. Cihazla ilgili çalışma sonunda toplanan klinik verilerin anlamlılığı için sonlanım noktalarının doğru bir şekilde belirlenmesi önemlidir.
İstatistiksel Çalışmalar: Klinik araştırmadan bilimsel kanıt çıkacak şekilde hasta sayısının belirlenmesi, ulaşılmak istenen sonuca dair istatistiki hipotezlerin oluşturulması, elde edilen verinin hangi yöntemlerle ve modellerle yorumlanacağını ve çıkan sonuçların bilimsel olarak değerlendirilmesini sağlayan çalışmalardır.
İyi Klinik Uygulamaları: İnsanlar üzerinde yapılacak olan klinik araştırmaların tasarımı, yürütülmesi, kaydedilmesi ve raporlanmasına ilişkin etik ve bilimsel bir kalite standardıdır. İyi klinik uygulamaları, araştırmaya katılan gönüllülerin hakları, sağlığı ve mahremiyetlerinin korunduğu ve araştırmadan elde edilen verilerin güvenilir olduğuna dair topluma güvence sağlar.
ISO 14155: 2020 İnsan Gönüllülerde tıbbi cihazların klinik araştırması: Tıbbi cihazlarla klinik çalışma tasarlanırken ve yürütülürken takip edilmesi gerekn ISO standardıdır.
